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可降解镁金属骨科植入物注册查看辅导准则(2022年第4号)

发布时间:2022-01-23 00:56:10 来源:凯发k8官方网站    

  2022年1月17日,药监总局发布《可降解镁金属骨科植入物注册查看辅导准则(2022年第4号)》,详见正文。

  本辅导准则旨在辅导注册请求人对可降解镁金属骨科植入物注册申报材料的预备及编撰,一起也为技能审评部门对注册申报材料的审评供给参阅。

  本辅导准则是对可降解镁金属骨科植入物注册申报材料的一般要求,注册请求人需依据产品的详细特性承认其间内容是否适用。若不适用,需详细论说理由及相应的科学依据,并依据产品的详细特性对注册申报材料的内容进行充沛和细化。

  本辅导准则是对注册请求人和技能审评人员的辅导性文件,但不包含注册批阅所触及的行政事项,亦不作为法规强制履行,需在遵从相关法规和强制性标准的前提下运用本辅导准则。假如有能够满意相关法规要求的其他办法,也能够选用,可是需求供给详细的研讨材料和验证材料。

  本辅导准则是在现行法规和标准体系以及当时认知水平下拟定的,跟着法规和标准的不断完善,以及科学技能的不断发展,本辅导准则相关内容也将进行当令的调整。

  依据现阶段可降解镁金属骨科植入物商场研制状况,本辅导准则针对镁金属骨科伤口类植入物拟定,部分产品功能以镁金属接骨螺钉产品为例,其他临床用处的镁金属骨科植入物产品、其他可降解金属骨科植入物产品及其含有涂层的相关可降解金属骨科植入物产品可结合详细特性参阅本辅导准则适用部分。

  产品的命名需选用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用称号,或以产品结构及组成、适用规模为依据命名,需契合《医疗器械通用称号命名规矩》、《无源植入器械通用称号命名辅导准则》等相关法规的要求。

  依照产品的规划特征和适用规模,承认其办理类别、分类编码。以镁金属接骨螺钉产品为例,依据《医疗器械分类目录》,分类编码为13-01-01,办理类别为Ⅲ类。

  产品注册单元的区分需契合《医疗器械注册单元区分辅导准则》的要求。首要组成部分的原料、制作工艺、适用规模、要害功能目标不同的产品需区分为不同的注册单元。如镁金属中元素组成及含量不同的镁金属接骨螺钉需区分为不同的注册单元。

  可降解镁金属骨科植入物的结构和组成包含但不限于所含组件、选用材料及契合标准、材料商标信息、外表处理办法、产品交给状况(灭菌或非灭菌)、灭菌有用期(如适用)。

  (1)适用规模:清晰产品适用规模,阐明预期与其组合运用的器械。宜清晰方针患者人群信息、患者挑选标准信息以及清晰运用进程中需求考虑的要素。

  (2)禁忌证:描绘产品的禁忌证,包含肯定禁忌证、相对禁忌证,如不适合运用的人群、疾病等景象,清晰体内是否有其他金属植入物与申报产品直触摸摸。

  描绘产品各类型的要害尺度参数(规模)和公役。清晰类型标准的区分准则。关于存在多种类型标准的产品,清晰各类型标准的差异。选用比照表及带有阐明性文字的图片、图表,关于各种类型标准的结构组成、功用、产品特征、功能目标等方面加以描绘。

  以包装结构解析图的办法明示产品的包装信息,以列表办法明示一切包装内容物和包装材料的信息。依据镁金属易腐蚀的特性,供给与镁金属防腐以及灭菌办法相习惯的初级包装材料的质量操控标准。

  注册请求人需供给同类产品(国内外已上市)或前代产品(如有)的信息,论说申报产品的研制布景和意图。关于同类产品,需阐明挑选其作为研制参阅的原因。需优先选取可降解且适用规模共同的产品作为参阅。

  一起列表比较阐明申报产品与参阅产品(同类产品和/或前代产品)在作业原理、结构组成、制作材料、功能目标、效果办法,以及适用规模等方面的异同。

  如适用,需清晰与申报产品联合运用完成预期用处的其他产品的详细信息。关于已取得同意的部件或合作运用的附件,需供给注册证编号和国家药监局官方网站发布的注册证信息。

  注册请求人需对产品全生命周期施行危险办理,提交危险办理材料(参照YY/T 0316《医疗器械危险办理对医疗器械的运用》),充沛辨认可降解镁金属骨科植入物的规划、原材料、出产加工、包装、灭菌、运送、储存、运用等生命周期内各个环节的安全特征,从能量危险(源)(若触及)、生物学危险(源)、环境危险(源)、有关运用的危险(源)、因功用失效、老化及存储不妥引起的危险(源)等方面,对产品进行全面的危险剖析,并胪陈所采纳的危险操控措施及验证成果,必要时需引证检测和点评性陈述。

  关于可降解镁金属骨科植入物,注册请求人需重视的危险,如:降解产品的生物相容性差;材料降解速率快,使得产品力学功能与骨安排修正速度不匹配;包装材料选用不妥构成镁金属腐蚀等。

  注册请求人需供给产品上市前对其危险办理活动进行全面鉴定所构成的危险办理陈述,此陈述旨在阐明并许诺危险办理方案已被适当地施行,并经过验证后断定归纳剩下危险是可承受的,已有恰当的办法取得产品相关、出厂后流转和临床运用的信息。

  危险办理陈述需包含危险剖析、危险点评、危险操控等产品危险办理的相关材料,至少包含产品安全特征清单、产品可预见的危险(源)及危险(源)剖析清单(阐明危险(源)、可预见事情序列(即危险(源)成因剖析))、危险状况和或许发生的损伤之间的联系、危险点评、危险操控措施以及剩下危险点评汇总表。

  产品技能要求需依照《医疗器械产品技能要求编写辅导准则》并结合产品详细适用的辅导准则进行编写,需契合相关国家标准、行业标准和有关法令、法规的相应要求。在此基础上,注册请求人需依据产品的特色,拟定确保产品安全、有用的功能目标和查验办法。关于镁金属骨科伤口类植入物,除其相对应的惯例产品的注册查看辅导准则或产品标准中需拟定的功能目标要求外,还需在产品技能要求中拟定电化学功能(开路电位、腐蚀电位、腐蚀电流)等要求。产品技能要求中目标需针对终产品拟定(终产品上不能进行测验的,可供给同种工艺下的试样进行检测)。产品技能要求中查验办法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准拟定,或经过验证。

  同一注册单元内所查验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有用性,并供给典型性查验样品的承认依据。准则上需挑选结构最杂乱、功能目标掩盖最多的类型作为典型类型进行查验。若功能目标不能彼此掩盖,则一起挑选不同类型进行查验。

  结合产品的临床运用以及预期失效形式,进行产品物理和机械功能研讨,供给最差状况的承认依据和测验成果的可承受依据。若有相对应的惯例产品的注册查看辅导准则或产品标准可参照履行。如镁金属接骨螺钉,需考虑螺钉的开裂改动功能、旋动扭矩、轴向拔出、自攻(如适用)等功能。

  注册请求人需供给镁金属骨科植入物体外降解功能研讨材料(可参照ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》)。需考量降解实验办法挑选,降解产品成分、浓度、pH、氢气开释量,第二相降解状况,降解速率,降解均匀性,应力效果,产品力学保持等随降解时刻的改动规矩。体外降解实验需研讨产品在整个降解进程中(至彻底降解或许降解安稳状况)的降解功能参数特征,供给降解速率的承受限值以及其承认依据等,关于降解速率的研讨主张至少挑选两种点评办法进行彼此验证,如析氢法、失重法、电化学极化曲线)体内降解功能

  体外降解实验是了解腐蚀行为重要的榜首步,可是不能代替体内降解实验。浸泡和电化学测验办法都适合于比较不同金属成分或批次间的改动,但不能供给体内腐蚀速率的精确估量,主张在动物实验中设定降解功能的调查目标,并考虑体外实验与体内实验的相关性。

  (1)供给材料成分测验成果或原料单,规矩资猜中各元素的含量、可承受的公役规模并供给承认依据。关于镁合金,需阐明合金元素的种类、增加的质量百分数,供给合金元素的标称含量并承认承受限值。注册请求人可依照GB/T 13748系列标准表征成分,引荐运用电感耦合等离子体发射光谱(ICP-OES)或电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)测验低浓度元素含量。关于已有的商用镁金属商标需清晰其契合的标准和相关功能要求。

  (2)供给材料显微安排研讨材料,需测验晶粒尺度,第二相种类、形状及其散布,夹杂物等特性,点评安排均匀性及安稳性。

  (3)供给材料制备进程中缺点操控及查验研讨材料,外表缺点可选用目视查看及显微镜查看,材料内部缺点可选用超声或射线)供给材料的拉伸功能研讨材料(抗拉强度Rm、拉伸屈从强度Rp0.2、伸长率Z/%、断面缩短率A/%)。

  请求人宜在危险鉴定的基础上依据详细触摸性质和触摸周期,结合材料成分及加工助剂和工艺,依据GB/T 16886系列标准进行生物学点评。详细生物学点评材料可依照《关于发布医疗器械注册申报材料要求和同意证明文件格局的公告》“医疗器械注册申报材料要求及阐明”中“生物学特性研讨”相关要求进行提交。可降解镁金属骨科植入物的生物学点评结尾一般包含细胞毒性、致敏、影响或皮内反响、急性全身毒性、亚缓慢全身毒性、遗传毒性、骨植入、热原;适用时考虑以下生物学点评结尾:血液相容性、缓慢毒性、致癌性、免疫毒性、毒代动力学、生殖/发育毒性或其他器官特异性毒性。必要时依据GB/T 16886系列标准进行生物学实验。

  请求人如进行生物学实验,在体内生物相容性实验中,如骨植入实验,需点评镁金属降解进程中镁离子、OH-及氢气短时刻很多开释或积累对部分细胞活性的影响,以及对部分骨安排炎症反响的影响。关于选用浸提液进行的体内生物相容性实验(如致敏、皮内反响、全身毒性、遗传毒性等),需对浸提液成分、浓度、pH等进行剖析测定。

  关于可降解镁金属骨科植入物产品,在生物相容性实验中,需求考虑镁金属降解产品对实验体系的影响。留意浸提液的外观、色彩、透明度或颗粒物的存在。若浸提后呈现颗粒物,如选用离心、过滤等办法去除需进行证明,剖析上清液是否能反映镁金属的元素组成(例如,ICP-MS),假如浸提液不能反映元素组成,则考虑运用其他样品制备办法。

  镁金属的快速降解或许会改动实验体系的特性,如pH值、渗透压等。关于体外细胞毒性实验,pH值改动或许导致的培养基中蛋白质变性,以及渗透压的改动,都或许导致细胞毒性假阳性成果。能够考虑对实验体系的pH值、渗透压进行调理,并在生物相容性危险鉴定中进行证明。在进行镁金属植入物细胞毒性检测时,可考虑选用特定的骨安排细胞类型、细胞培养基进行实验。如浸提原液具有细胞毒性,需论说浸提原液发生细胞毒性的原因,并弥补对浸提液的梯度稀释液进行实验,直至稀释液无细胞毒性,剖析稀释倍数与细胞毒性的联系,并供给细胞毒性实验成果的可承受依据。还需求考虑金属离子或许与四甲基偶氮唑蓝(MTT)发生反响导致的假阴性成果。在进行镁金属植入物体外溶血检测时,浸提液pH值、渗透压的改动或许会导致假阳性成果,能够考虑挑选适合的浸提介质,对pH值、渗透压的调理需在生物相容性危险鉴定中进行证明。

  注册请求人需论说申报产品灭菌办法的挑选依据,包含灭菌办法对产品功能的影响及其操控,特别是腐蚀功能,灭菌办法与包装材料的相习惯性。清晰产品的无菌保证水平并供给相应的验证材料。

  参照《医疗器械动物实验研讨注册查看辅导准则 榜首部分:决议计划准则》承认是否需求在活体动物进步行动物实验。如经决议计划剖析需在活体动物上展开动物实验研讨,可参照《医疗器械动物实验研讨注册查看辅导准则 第二部分:实验规划、施行质量确保》中相关要求进行。关于可降解镁金属骨科植入物产品在进行动物实验研讨时,需重视以下内容:

  (1)挑选的动物模型需代表该产品的适用规模/习惯证、引荐运用的解剖部位、与内固定和/或外固定器械合作运用、产品特有的运用办法。动物模型的规划需考虑动物骨骼本身修正才能对实验成果的影响。除非习惯证中包含骨骼发育中的儿童,一般动物模型应挑选骨骼老练的动物。

  (2)可依据体外降解实验点评产品的降解时刻,以承认调查期,其调查期一般设置三个时刻点:没有或仅有少数降解、降解进程中(主张包含降解到达或超越50%质量丢失的时刻点)、安排反响到达安稳状况或植入部位产品简直彻底消失。

  (3)可将调查目标分为惯例安全有用性目标和降解行为相关目标。依据实验意图和产品规划特征,在各调查时刻点挑选合理的印象学、大体解剖、重生骨生物力学功能以及安排学目标等进行研讨;以此对产品植入后降解功能(质量丢失、体积丢失、气囊构成、支撑力等),植入后部位的骨愈合状况进行点评。一起需重视动物实验手术进程中植入物及配套器械的可用性。如适用,若产品中含非人体必需元素或人体内含量极低元素,在体内代谢途径不清晰,且易构成体内该元素总量发生较大动摇,也可归入全身毒性及毒代动力学等生物相容性点评实验的目标。

  注册请求人需供给产品有用期的验证材料(包含产品物理、化学安稳性),验证需考虑影响可降解镁金属安稳性的要素。供给在声称的有用期以及运送存储条件下,包装完好性及包装模仿运送验证材料,留意不同包装的产品需别离供给。注册请求人可参照《无源植入性医疗器械货架有用期申报材料辅导准则》的要求提交相应研讨材料。

  注册请求人需在满意注册法规要求的前提下,依照《医疗器械临床点评技能辅导准则》的要求挑选适宜的临床点评途径提交临床点评材料。

  详见《医疗器械临床点评技能辅导准则》中将同种类医疗器械的临床数据用于支撑申报产品的安全性、临床功能和/或有用性的要求。

  请求人可参照《决议计划是否展开医疗器械临床实验技能辅导准则》清晰需求展开临床实验的首要考虑要素,若展开申报产品临床实验,则需严厉依照《医疗器械临床实验质量办理标准》进行临床实验,并提交完好的临床实验材料。临床实验的规划可参阅《医疗器械临床实验规划辅导准则》。

  请求人如有境外临床实验数据,可参照《承受医疗器械境外临床实验数据技能辅导准则》的要求提交相关材料。

  产品阐明书和标签需契合《医疗器械阐明书和标签办理规矩》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、符号和供给信息的符号第1部分:通用要求》中的相关要求。阐明书、标签的内容应当实在、完好、科学,并与产品特性相共同,文字内容需运用中文,能够附加其他语种。阐明书、标签中的文字、符号、图形、表格、数据等需彼此共同,并契合相关标准和标准要求。

  产品临床适用规模/习惯证、禁忌证、留意事项需依据临床点评的成果进行承认。若经过临床实验途径进行临床点评,上述信息需归纳考虑临床实验的当选标准、扫除标准、实验成果和不良反响等要素后拟定。产品阐明书中产品组成、结构、功能、运用期限等信息需与研讨材料共同。

  镁金属骨科植入物产品与其他金属植入物合作运用或许会发生电偶腐蚀,改动产品临床预期的降解速率,需在阐明书予以清晰是否能与其他材料合作运用并提交支撑性材料。关于体内含有其他金属植入物的患者,需进行警示。如对产品进行了磁共振兼容性的相关验证,需依据研讨陈述,在阐明书中明示相关信息,若未对申报产品进行磁共振兼容性的相关验证,需在阐明书中进行警示,提示其存在的危险。

  胪陈产品的工艺原理和出产进程,供给出产工艺流程图,清晰特别进程和要害工序,供给特别进程的承认材料以及要害工序的验证材料。清晰产品的清洗进程,供给经清洗进程后加工助剂残留操控的验证材料。当某一出产进程的输出不能由后续的监督或丈量加以验证时,需对这样的进程施行承认并供给相应的进程承认陈述。

  [3]《医疗器械阐明书和标签办理规矩》(国家食品药品监督办理总局令第6号)[Z].2014.

  [6]《医疗器械分类目录》(国家食品药品监督办理总局公告2017年第104号)[Z].2017.

  [7]《医疗器械注册单元区分辅导准则》(国家食品药品监督办理总局公告2017年第187号)[Z].2017.

  [8]《无源植入性医疗器械产品注册申报材料辅导准则》(食药监办械函〔2009〕519号文)[Z].2009.

  [9]《无源植入性医疗器械货架有用期注册申报材料辅导准则(2017年修订版)》(国家食品药品监督办理总局布告2017年第75号)[Z].2017.

  [10]《医疗器械动物实验研讨注册查看辅导准则榜首部分:决议计划准则(2021年修订版)》(国家药品监督办理局布告2021年第75号)[Z]. 2021.

  [11]《医疗器械动物实验研讨注册查看辅导准则 第二部分:实验规划、施行质量确保》(国家药品监督办理局布告2021年第75号)[Z].2021.

  [12]《医疗器械临床点评技能辅导准则》(国家药品监督办理局2021年第73号)[Z].2021.

  [13]《医疗器械临床实验质量办理标准》(国家食品药品监督办理总局中华人民共和国国家卫生和方案生育委员会令第25号)[Z].2016.

  [14]《承受医疗器械境外临床实验数据技能辅导准则》(国家食品药品监督办理总局布告2018年第13号)[Z].2018.

  [15]《决议计划是否展开医疗器械临床实验技能辅导准则》(国家药品监督办理局布告2021年第73号)[Z].2021.

  [16]《关于发布医疗器械注册申报材料要求和同意证明文件格局的公告》(国家药品监督办理局2021年第121号)[Z].2021.

  [17]GB/T 10610-2009,《产品几许技能标准(GPS)外表结构概括法鉴定外表结构的规矩和办法》[S].

  [20]GB/T 13748.2-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第2部分:锡含量的测定 邻苯二酚紫分光光度法》[S].

  [21]GB/T 13748.3-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第3部分:锂含量的测定 火焰原子吸收光谱法》[S].

  [22]GB/T 13748.4-2013,《镁及镁合金化学剖析办法 第4部分:锰含量的测定 高碘酸盐分光光度法》[S].

  [23]GB/T 13748.5-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第5部分:钇含量的测定 电感耦合等离子体原子发射光谱法》[S].

  [24]GB/T 13748.6-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第6部分:银含量的测定 火焰原子吸收光谱法》[S].

  [27]GB/T 13748.9-2013,《镁及镁合金化学剖析办法 第9部分:铁含量测定 邻二氮杂菲分光光度法》[S].

  [31]GB/T 13748.16-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第16部分:钙含量的测定 火焰原子吸收光谱法》[S].

  [32]GB/T 13748.17-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第17部分:钾含量和钠含量的测定 火焰原子吸收光谱法》[S].

  [33]GB/T 13748.19-2005,《镁及镁合金化学剖析办法 第19部分:钛含量的测定 二安替比啉甲烷分光光度法》[S].

  [35]GB/T 13748.21-2009,《镁及镁合金化学剖析办法 第21部分:光电直读原子发射光谱剖析办法测定元素含量》[S].

  [36]GB/T 16886.1-2011,《医疗器械生物学点评第1部分:危险办理进程中的点评与实验》[S].

  [37]GB/T 16886.3-2019,《医疗器械生物学点评 第3部分:遗传毒性、致癌性和生殖毒性实验》[S].

  [45]GB/T 16886.16-2013,《医疗器械生物学点评 第16部分:降解产品与可沥滤物毒代动力学研讨规划》[S].

  [47]GB/T 16886.20-2015,《医疗器械生物学点评 第20部分:医疗器械免疫毒理学实验准则和办法》[S].

  [49] YY 0341.1-2020,《无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第1部分:骨接合植入物特别要求》[S].

  [58]YY/T 0466.1-2016,《医疗器械 用于医疗器械标签、符号和供给信息的符号第1部分:通用要求》[S].

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